يشرح قانون الانقسام أيضًا وراثة بيلة الفينيل كيتون
(PKU) - مرض يتطور نتيجة وجود فائض مهم
الأحماض الأمينية - فينيل ألانين (Phe)في جسم الإنسان. إفراط
يؤدي فينيل ألانين إلى تطور التخلف العقلي. تكرار
معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا (حوالي 1 من كل 10000 جديد
مواليد) ، ومع ذلك ، حوالي 1 ٪ من الأفراد المتخلفين عقليا
mov تعاني من بيلة الفينيل كيتون ، مما يجعلها كبيرة نسبيًا
مجموعة كبيرة من المرضى الذين يفسر تخلفهم العقلي
نفس الآلية الجينية.
كما في حالة التهاب الكبد المزمن ، درس الباحثون معدل حدوثه
بيلة الفينيل كيتون في عائلات العصابات. اتضح أن المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون ،
عادة ما يكون آباء أصحاء. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ ذلك
يكون بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا في العائلات التي يكون الوالدان فيها دمًا-
الأقارب. مثال على عائلة من بروباند يعاني من بيلة الفينيل كيتون هو
أرز. 2.3: مريض
النمط الظاهري-
صحي
الآباء والأمهات-
الأقارب
معاناة
أحال
ميراث،
مرض
يحتوي على
تلقى
الآباء والأمهات.
أرز. 2.3مثال على نسب الأسرة
يعاني
أحال
الم،
نكون
الميراث (تعاني عمة الحميد
ناقلات الأليلبيلة الفينيل كيتون ومايو
هذا المرض).
سلم
يشير الخط المزدوج بين الزوجين
أرز. يظهر 2.4
قريب
راحة
أليلات بيلة الفينيل كيتون من اثنين
التعيينات هي نفسها كما في الشكل. 2.1.
النمط الظاهري
عادي
الآباء والأمهات.
يحتوي leu على أليل PKU واحد وأليل عادي واحد. احتمالا
أن كل طفل يمكنه أن يرث أليل بيلة الفينيل كيتون من كل طفل
عشر الوالدين 50٪. احتمال أن يحمل الطفل
تمت دراسة أليلات بيلة الفينيل كيتون من كلا الوالدين في نفس الوقت ، بنسبة 25٪
(0.5 × 0.5 \ u003d 0.25 ؛ تتضاعف الاحتمالات لأن الأحداث موروثة
الأليلات من كل من الوالدين مستقلة عن بعضها البعض).
تم العثور على جين PKU ومتغيراته الهيكلية بشكل مختلف
تمت دراسة السكان جيدًا. المعرفة التي لدينا تحت تصرفنا
أرز. 2.4مخطط العبور: الآلية الأليلية لميراث بيلة الفينيل كيتون.
F - أليل سائد ("صحي") ؛ [و] - تسبب الأليل المتنحي
تطور المرض. FF ، FF - أطفال عاديون ظاهريًا (75 ٪ منهم) ؛ فقط
إلى 25 ٪ لديهم نمط وراثي طبيعي (FF) ؛ 50 ٪ أخرى يتمتعون بصحة جيدة ،
لكنها حاملة لأليل PKU (Ff). نسبة الـ 25٪ المتبقية من المتحدرين مرضى
([و] [و]).
جي ، السماح لتشخيص ما قبل الولادة في الوقت المناسب
التشنجات اللاإرادية من أجل تحديد ما إذا كانت الجرثومة النامية قد ورثت
تنفس نسختين من أليل بيلة الفينيل كيتون من كلا الوالدين (حقيقة مثل هذا الوراثي
يؤدي التلاشي بشكل كبير إلى زيادة احتمالية الإصابة بالمرض). في بعض الدول،
على سبيل المثال ، في إيطاليا ، حيث يكون معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون مرتفعًا بدرجة كافية
عصير ، يتم إجراء مثل هذه التشخيصات دون فشل لكل منها
لبن المرأة الحامل.
كما لوحظ بالفعل ، فإن بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا بين أولئك الذين ينضمون
يتزوج أقارب بالدم. على الرغم من الاجتماع
انتشار بيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا ، حيث يوجد حوالي 1 من كل 50 شخصًا
حاملة أليل بيلة الفينيل كيتون. احتمال أن يكون أحد الأليل حاملاً
سوف يتزوج PKU حامل آخر لمثل هذا الأليل ، هو
حوالي 2٪. ومع ذلك ، عند عقد الزواج بين الأقارب ،
الأشقاء (أي إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب ، في
الذي يورث بيلة الفينيل كيتون (PKU)) احتمال أن
سيكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU وفي نفس الوقت
سوف يعطي الجنين أليلين اثنين ، سيكون أعلى بكثير من 2٪.
يؤدي عدد من الطفرات الجينية ، التي يتم فيها تغيير بنية جين واحد فقط ، إلى تطور التخلف العقلي. وفقًا لبعض التقديرات ، في 7-10 ٪ من المرضى الذين يعانون من قلة النوم ، يحدث هذا بسبب طفرات من هذا النوع.
يُطلق على مجموع التفاعلات الكيميائية الحيوية التي تحدث في الجسم التمثيل الغذائي. تقوم العديد من الجينات بتشفير البروتينات التي تشارك كأنزيمات في تفاعلات استقلابية معينة. يمكن لطفرة في مثل هذا الجين أن تجعل الجسم ينتج إنزيمًا أقل نشاطًا أو غير نشط تمامًا ، وأحيانًا إلى توقف كامل عن تخليق الإنزيم. في هذه الحالة ، فإن التفاعل ، الذي يحفزه هذا الإنزيم عادة ، إما أن يتباطأ أو لا يحدث على الإطلاق ، مما يسبب الاضطراب الوراثي المقابل - وهو أحد ما يسمى الاضطرابات الأيضية الخلقية. تشمل الأمراض الوراثية الوراثية الأكثر شيوعًا بيلة الفينيل كيتون ، وفقر الدم المنجلي ، ومرض تاي ساكس ، والهيموفيليا ، وداء السكري. تعتمد درجة تأثيرها على النمط الظاهري على مدى أهمية الإنزيم المصاب للكائن الحي. رأينا أعلاه أن مرض تاي ساكس والتليف الكيسي يؤديان إلى الوفاة. تسبب بعض التشوهات الجينية الأخرى اضطرابات خطيرة مختلفة في الجسم ، ولكنها ليست قاتلة.
تؤثر بيلة الفينيل كيتون والمهق على نفس المسار الأيضي.
بيلة الفينيل كيتون هو المرض الذي ، نتيجة لطفرة ، يتم تعطيل بنية الإنزيم المشارك في عملية التمثيل الغذائي للحمض الأميني فينيل ألانين (فينيل ألانين هيدروكسيلاز). هذا الإنزيم مطلوب لتحويل فينيل ألانين إلى تيروزين. تسمى هذه الأمراض اعتلالات الإنزيم ، أي بسبب خلل في الإنزيمات (الإنزيمات). مع هذا المرض ، يتراكم الفينيل ألانين ومنتجاته الأيضية غير السليمة (حمض فينيل أسيتيك) في الدم ، مما يؤدي إلى تلف الجهاز العصبي النامي. في الأساس ، هذا هو تدمير المايلين وتنكس الجهاز العصبي من النوع الإسفنجي. هناك تخلف عقلي ، صغر الرأس ، ذهان ، رعشة ، نشاط متشنج ، تشنج.
تؤثر بيلة الفينيل كيتون على الأفراد المتماثلين في الجين المتنحي الذي يحرمهم من القدرة على تخليق أحد الإنزيمات اللازمة لتحويل الحمض الأميني فينيل ألانين إلى حمض أميني آخر ، وهو التيروزين. بدلاً من أن يتحول إلى التيروزين ، يتم تحويل فينيل ألانين إلى حمض فينيل بيروفيك ، الذي يتراكم بكميات سامة في الدم ، ويهاجم الدماغ ، و (إذا لم يعالج على الفور) يسبب التخلف العقلي. يحتوي بول المرضى أيضًا على حمض فينيل بيروفيك الذي يمنحه رائحة مميزة. في الوقت الحالي ، يتم علاج بيلة الفينيل كيتون باتباع نظام غذائي خاص. للقيام بذلك ، في السنوات الأولى من حياة الطفل ، يتم استبعاد الفينيل ألانين بالكامل تقريبًا من نظامه الغذائي. عندما يكتمل نمو الدماغ ، يتم تحويل مريض بيلة الفينيل كيتون إلى نظام غذائي طبيعي ، ولكن يجب على المرأة المصابة بهذا الاضطراب الوراثي تناول نظام غذائي منخفض في الفينيل ألانين أثناء الحمل لمنع النمو غير الطبيعي لدماغ الجنين. في الولايات المتحدة ، يتم فحص جميع الأطفال حديثي الولادة بشكل روتيني للكشف عن PKUb وبعض اضطرابات التمثيل الغذائي الخلقية الأخرى في العديد من الولايات.
في الأفراد متماثلي اللواقح لجين المهق ، لا يوجد إنزيم يحفز عادة تحويل التيروزين إلى الميلانين ، أي الصبغة التي تحدد اللون البني أو الأسود للعينين والشعر والجلد. ألبينو لها شعر أبيض وبشرة وعينان فاتحتان للغاية. بطبيعة الحال ، قد يطرح السؤال عما إذا كان المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون هم أيضًا من المهق ، حيث لا يتشكل التيروزين في أجسامهم ، والتي يتم الحصول عليها في النهاية من الميلانين. ومع ذلك ، فإن هؤلاء المرضى ليسوا مصابين بالمهق ، لأن التيروزين لا يتشكل فقط في الجسم نفسه من فينيل ألانين ، ولكنه يدخل الجسم أيضًا بالطعام. صحيح أن مرضى بيلة الفينيل كيتون عادة ما يكونون فاتح العينين ، بشرة فاتحة وشعر أشقر. بالطبع ، يمكن أيضًا العثور على ألبينو بينهم ، ولكن فقط إذا كان الفرد متماثل الزيجوت لكلا الجينات المتنحية.
تفسر وراثة بيلة الفينيل كيتون (PKU) قانون التقسيم. هذه الطفرة متنحية ، أي. يمكن أن تقاوم في النمط الظاهري فقط في حالة متماثلة اللواقح. ولوحظت أعلى نسبة من بيلة الفينيل كيتون في أيرلندا (16.4 حالة لكل 100000 مولود جديد) ؛ للمقارنة: في الولايات المتحدة - 5 حالات لكل 100 ألف مولود جديد.
تمت دراسة جين PKU ومتغيراته الهيكلية التي تحدث في مجموعات سكانية مختلفة جيدًا. تتيح المعرفة المتوفرة لدينا إمكانية إجراء تشخيصات ما قبل المرضية في الوقت المناسب من أجل تحديد ما إذا كان الجنين النامي قد ورث نسختين من أليل بيلة الفينيل كيتون من كلا الوالدين (حقيقة هذا الميراث تزيد بشكل كبير من احتمالية الإصابة بالمرض). في بعض البلدان ، مثل إيطاليا ، حيث يكون معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون مرتفعًا جدًا ، يكون هذا التشخيص إلزاميًا لكل امرأة حامل.
يكون بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا بين أولئك الذين يتزوجون من أقارب بالدم. على الرغم من أن معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا ، إلا أن شخصًا واحدًا من بين كل 50 شخصًا يحمل أليل بيلة الفينيل كيتون. احتمال أن يتزوج حامل واحد من أليل بيلة الفينيل كيتون من حاملة أخرى لهذا الأليل هو حوالي 2٪. ومع ذلك ، عندما يكون الزواج بين أقارب بالدم (على سبيل المثال ، إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب الذي ورث فيه أليل PKU) ، فمن المحتمل أن يكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU وينقلان في نفس الوقت أليلين إلى الطفل الذي لم يولد بعد سيصبح أعلى بكثير 2٪.
في حالة بيلة الفينيل كيتون ، لدينا مثال حي على كيفية منع تطور مرض ذي طبيعة وراثية عن طريق اختيار التأثيرات البيئية. حاليًا ، يمكن اكتشاف بيلة الفينيل كيتون بسهولة أثناء الفحوصات الروتينية لحديثي الولادة في عمر 2-3 أيام (عادةً ، يجب ألا يتجاوز تركيز فينيل ألانين في بلازما الدم 4 مجم / ديسيلتر). يتم تحويل المرضى إلى نظام غذائي منخفض في فينيل ألانين ، مما يساعد على تجنب تلف الجهاز العصبي أثناء التطور. في هذه الحالة ، يصبح التيروزين حمض أميني أساسي ومن الضروري ضمان وجوده في النظام الغذائي. الفترة الأكثر أهمية هي المراحل المبكرة من التكوُّن ، لذلك في مرحلة البلوغ ، لم يعد الكثيرون يلتزمون بالقيود الغذائية ، على الرغم من أن هذا لا يزال مرغوبًا فيه. يجب على النساء المصابات بيلة الفينيل كيتون ، بغض النظر عن حالتهن ، اتباع نظام غذائي خاص أثناء الحمل ، وإلا فإن المستويات العالية من الفينيل ألانين في دمهن سيكون لها تأثير ضار على نمو الجنين.
بيلة الفينيل كيتون هي مثال جيد على تفاعل بيئة النمط الجيني. جوهر هذا المرض هو الحساسية المختلفة للأفراد ذوي الأنماط الجينية المختلفة للتأثيرات البيئية. البيئة نفسها (في هذه الحالة ، البيئة هي طبيعة التغذية) في بعض الأنماط الجينية تسبب مرضًا خطيرًا (بيلة الفينيل كيتون) ، بينما في الأنماط الجينية الأخرى لا يلاحظ أي تغيرات مرضية على الإطلاق. في ظل الظروف البيئية الأخرى (الخاضعة لنظام غذائي خاص) ، تختفي الاختلافات بين الأنماط الجينية في هذه الصفة (بيلة الفينيل كيتون).
بيلة فينيل كيتون
في كبد الأشخاص الأصحاء ، يتم تحويل جزء صغير من فينيل ألانين (∼10٪) إلى فينيل لاكتات وفينيل أسيتيل جلوتامين (الشكل 9-30). يصبح مسار تقويض فينيل ألانين هذا هو المسار الرئيسي الذي ينتهك المسار الرئيسي - التحويل إلى التيروزين ، المحفز بواسطة هيدروكسيلاز فينيل ألانين. ويرافق هذا الانتهاك فرط فينيل ألانين الدم وزيادة في محتوى المستقلبات للمسار البديل في الدم والبول: فينيل بيروفات ، فينيل أسيتات ، فينيل لاكتات وفينيل أسيتيل جلوتامين. يؤدي وجود خلل في هيدروكسيلاز الفينيل ألانين إلى مرض بيلة الفينيل كيتون (PKU). هناك نوعان من بيلة الفينيل كيتون:
بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكي- مرض وراثي يرتبط بطفرات في جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين ، مما يؤدي إلى انخفاض نشاط الإنزيم أو تثبيطه التام. في الوقت نفسه ، يزيد تركيز فينيل ألانين في الدم بمقدار 20-30 مرة (طبيعي - 1.0-2.0 مجم / ديسيلتر) ، في البول - 100-300 مرة مقارنة بالمعيار (30 مجم / ديسيلتر). يصل تركيز فينيل بيروفات وفينيلاكتات في البول إلى 300-600 مجم / ديسيلتر مع غياب تام في القاعدة.
أكثر مظاهر بيلة الفينيل كيتون شدة هي أعراض عقلية و التطور البدني، متلازمة التشنج ، اضطرابات تصبغ. في حالة عدم وجود علاج ، لا يعيش المرضى حتى 30 عامًا. معدل انتشار المرض هو 1: 10000 مولود جديد. المرض موروث بطريقة وراثية متنحية.
المظاهر الحادة لبيلة الفينيل كيتون مرتبطة بالتأثير السام على خلايا الدماغ لتركيزات عالية من فينيل ألانين ، فينيل بيروفات ، فينيلاكتات. تركيزات كبيرة من فينيل ألانين تحد من نقل التيروزين والتريبتوفان عبر الحاجز الدموي الدماغي وتمنع تخليق النواقل العصبية (الدوبامين والنورادرينالين والسيروتونين).
البديل PKU(فرط فنيل ألانين الدم المعتمد على الإنزيم المساعد) - نتيجة للطفرات في الجينات التي تتحكم في استقلاب H 4 BP. المظاهر السريرية قريبة ، ولكنها ليست مماثلة تمامًا لتلك الموجودة في بيلة الفينيل كيتون التقليدية. معدل انتشار المرض هو 1-2 حالة لكل مليون مولود.
H4BP ضروري لتفاعلات الهيدروكسيل ليس فقط من فينيل ألانين ، ولكن أيضًا للتيروزين والتربتوفان ؛ لذلك ، فإن نقص هذا الإنزيم المساعد يعطل عملية التمثيل الغذائي لجميع الأحماض الأمينية الثلاثة ، بما في ذلك تخليق النواقل العصبية. يتسم المرض بضعف عصبي شديد وموت مبكر ("خبيث" بيلة الفينيل كيتون).
يمكن الوقاية من الضعف التدريجي للنمو العقلي والبدني لدى الأطفال المصابين ببيلة الفينيل كيتون باتباع نظام غذائي يحتوي على محتوى منخفض جدًا أو التخلص التام من فينيل ألانين. إذا بدأ هذا العلاج فور ولادة الطفل ، فسيتم منع تلف الدماغ. يُعتقد أنه يمكن تخفيف القيود الغذائية بعد 10 سنوات من العمر (نهاية عمليات تكوّن النخاع في الدماغ) ، ولكن في الوقت الحالي يميل العديد من أطباء الأطفال نحو "نظام غذائي مدى الحياة".
لتشخيص بيلة الفينيل كيتون ، تستخدم الطرق النوعية والكمية للكشف عن المستقلبات المرضية في البول ، لتحديد تركيز الفينيل ألانين في الدم والبول. يمكن الكشف عن الجين المعيب المسؤول عن بيلة الفينيل كيتون في ناقلات متغايرة الزيجوت طبيعية النمط الظاهري باستخدام اختبار تحمل فينيل ألانين. للقيام بذلك ، يتم إعطاء الموضوع على معدة فارغة 10 جم من فينيل ألانين في شكل محلول ، ثم يتم أخذ عينات الدم على فترات كل ساعة ، حيث يتم تحديد محتوى التيروزين. عادة ، يكون تركيز التيروزين في الدم بعد تحميل فينيل ألانين أعلى بكثير منه في ناقلات متغايرة الزيجوت من جين fegilketonuria. يستخدم هذا الاختبار في الاستشارة الوراثية لتحديد مخاطر إنجاب طفل مصاب. تم تطوير مخطط فحص لتحديد الأطفال حديثي الولادة المصابين ببيلة الفينيل كيتون. تبلغ حساسية الاختبار 100٪ تقريبًا.
حاليًا ، يمكن إجراء تشخيص الجين الطافر المسؤول عن بيلة الفينيل كيتون باستخدام طرق تشخيص الحمض النووي (تحليل التقييد و PCR).
أرز. 9-30. مسارات بديلة لتقويض فينيل ألانين.مع وجود خلل في هيدروكسيلاز فينيل ألانين ، يخضع فينيل آلان المتراكم و n لعملية نقل مع أ-كيتوجلوتارات. يتم تحويل فينيل بيروفات الناتج إلى فينيل لاكتات أو فينيل أسيتيل جلوتامين ، والذي يتراكم في الدم ويخرج في البول. هذه المركبات سامة لخلايا الدماغ.
أرز. 9-28. مسارات لتحويل الفينيل ألانين والتيروزين في الأنسجة المختلفة. H 4 BP - تتراهيدروبيوبترين ؛ H 2 BP - ديهيدروبيوبترين ؛ PF - فوسفات بيريدوكسال ؛ SAM - إس أدينوسيل مثيونين.
الشذوذ مما يؤدي إلى زيادة في المستوى فينيل ألانينالدم ، غالبًا نقص فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) أو بيلة الفينيل كيتون (PKU) ، يوضحان تقريبًا جميع مبادئ الوراثة الكيميائية الحيوية المتعلقة بعيوب الإنزيم. تعود جميع التشوهات الجينية لعملية التمثيل الغذائي للفينيل ألانين إلى طفرات خاطئة في الجين المشفر PAH أو في الجينات اللازمة لتخليق أو استعادة العامل المساعد ، BH4.
بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية(PKU) يعتبر بحق ممثلًا مثاليًا للأخطاء الفطرية في التمثيل الغذائي. وهو اضطراب وراثي جسمي مقهور لانهيار فينيل ألانين ناتج عن طفرات في الجين المشفر PAH ، وهو الإنزيم الذي يحول فينيل ألانين إلى تيروزين. كان اكتشاف فيلينج لبيلة الفينيل كيتون (PKU) في عام 1934 أول من أظهر خللاً جينيًا كسبب للتخلف العقلي.
بسبب عدم القدرة على إعادة التدوير فينيل ألانينالمرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون (PKU) يتراكمون هذا الحمض الأميني في سوائل الجسم. يضر فرط فينيل ألانين الدم بالجهاز العصبي المركزي الذي يتكون في مرحلة الطفولة المبكرة ويتداخل مع عمل الدماغ الناضج. يتم استقلاب جزء صغير من فينيل ألانين من خلال مسارات بديلة ، مما ينتج عنه كميات متزايدة من حمض فينيل بيروفيك (حمض الكيتو الذي سمي المرض على اسمه) ومستقلبات أخرى تفرز في البول.
من الغريب أنه بالرغم من ذلك عيب الانزيممعروفة منذ عقود ، الآلية الدقيقة المسببة للأمراض التي من خلالها تؤدي الزيادة في فينيل ألانين إلى إتلاف الدماغ لا تزال غير معروفة. الأهم من ذلك ، يمكن منع تطور الضرر العصبي الناجم عن كتلة التمثيل الغذائي في بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكي إلى حد كبير عن طريق التغييرات الغذائية التي تمنع تراكم الفينيل ألانين. أصبح علاج بيلة الفينيل كيتون (PKU) نموذجًا لعلاج العديد من أمراض التمثيل الغذائي ، والتي يمكن تحسين نتائجها عن طريق منع تراكم ركيزة الإنزيم ومشتقاته.
فحص حديثي الولادة للكشف عن بيلة الفينيل كيتون (PKU)
السكان المستخدمة على نطاق واسع تحريالأطفال حديثي الولادة لعلاج بيلة الفينيل كيتون (PKU). بيلة الفينيل كيتون (PKU) هي مثال على الأمراض الوراثية التي يُبرر فحصها الجماعي للمواليد ؛ المرض شائع نسبيًا في عدد من السكان (حتى 1 من كل 2900 مولود حي). العلاج الذي بدأ في وقت مبكر من الحياة فعال للغاية ؛ بدون علاج ، يتطور التخلف العقلي الشديد حتماً. يتم إجراء اختبارات التحري بعد أيام قليلة من الولادة.
قطرة دم من ثقب كعوب، يتم تطبيقه على مرشح ورقي ، وتجفيفه وإرساله إلى مختبر مركزي لتقييم مستويات فينيل ألانين في الدم ونسب فينيل ألانين / تيروزين. في الماضي ، كانت العينات تُجمع قبل خروج الطفل من المستشفى. وقد أدى الاتجاه نحو التفريغ المبكر للأم والوليد بعد الولادة إلى تغيير هذه الممارسة. يفضل عدم إجراء الاختبار قبل 24 ساعة من العمر لأن مستويات الفينيل ألانين في بيلة الفينيل كيتون (PKU) لا ترتفع إلا بعد الولادة. يجب تأكيد نتائج الاختبار الإيجابية على الفور ، لأن تأخير بدء العلاج لأكثر من 4 أسابيع بعد الولادة لا يمنع التأثير على الحالة الفكرية لمرضى بيلة الفينيل كيتون (PKU).
أشكال مختلفة من بيلة الفينيل كيتون وفرط فينيل ألانين الدم
نظرًا لأن (PKU) يرتبط بنقص ملحوظ في نشاط فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) (أقل من 1 ٪ مقارنةً بالسيطرة) ، فإن PAH الطافر مع النشاط المتبقي يسبب مظاهر نمطية أقل حدة ، ما يسمى بفرط فينيل ألانين الدم وبيلة الفينيل كيتون غير النمطية (PKU).
فرط فينيل ألانين الدم، بخلاف بيلة الفينيل كيتون (PKU) ، يتم تشخيصه إذا كان تركيز فينيل ألانين البلازما أقل من 1 مليمول / لتر في النظام الغذائي العادي. هذه الدرجة من فرط فينيل ألانين الدم طبيعية 10 مرات فقط وهي أقل بكثير من التركيزات الموجودة في بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) (> 1 مليمول / لتر). من غير المحتمل أن تؤدي الزيادات المعتدلة في فينيل ألانين في فرط فينيل ألانين الدم إلى إتلاف وظائف المخ وقد تكون مفيدة إذا كانت الزيادة صغيرة (<0,4 ммоль), такие дети обращают на себя внимание врачей только благодаря скринингу. Их нормальный фенотип оказался наилучшим показателем безопасного уровня фенилаланина плазмы, который не следует превышать при лечении пациентов с классической фенилкетонурии (ФКУ).
غير نمطي(PKU) - فئة تشمل المرضى الذين يعانون من مستوى متوسط من الفينيل ألانين بين بيلة الفينيل كيتون التقليدية وفرط فينيل ألانين الدم ؛ يحتاج هؤلاء المرضى إلى بعض القيود على استخدام فينيل ألانين في النظام الغذائي ، ولكن أقل من المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون التقليدية (PKU). يعتبر مجمع هذه الأنماط الظاهرية الثلاثة مع حدوث طفرات في جين FAH مثالًا على عدم التجانس السريري.
فرط فينيل ألانين الدم: عدم تجانس الأليلات والموضع في بيلة الفينيل كيتون (PKU)
جزيئي عيوبفي جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين. المرضى الذين يعانون من فرط فينيل ألانين الدم ، بما في ذلك بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) ، وبيلة الفينيل كيتون غير النمطية (PKU) ، وفرط فينيل ألانين الدم الحميد ، لديهم درجة مذهلة من عدم التجانس الأليلي في موضع فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) (أكثر من 400 طفرة مختلفة في جميع أنحاء العالم).
الغالبية العظمى من الأليلات هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAH) هي طفرات نادرة إلى حد ما تعطل الخصائص الأنزيمية لفينيل ألانين هيدروكسيلاز (PHA) وتؤدي إلى فرط فينيل ألانين الدم ، على الرغم من وجود تعدد الأشكال الحميدة أو المتغيرات الحميدة الأقل تكرارًا.
في السكان أصل أوروبييتم تمثيل حوالي ثلثي الكروموسومات الطافرة المعروفة بست طفرات. ست طفرات أخرى مسؤولة عن ما يزيد قليلاً عن 80 ٪ من طفرات فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) في السكان الآسيويين. الطفرات المسببة للأمراض الأخرى أقل شيوعًا. لإتاحة هذه المعلومات على نطاق واسع ، تم تطوير قاعدة بيانات للطفرات في جين هيدروكسيلاز فينيل ألانين (PAH) من قبل اتحاد دولي.
في الكل السكانهناك عدم تجانس وراثي واضح من هيدروكسيلاز فينيل ألانين (PAH). نظرًا لارتفاع درجة عدم تجانس الأليلات في الموقع ، فإن غالبية المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون (PKU) في العديد من السكان هم متغاير الزيجوت المركب (أي لديهم أليلين مختلفين من مسببات الأمراض) ، وهو ما يتوافق تمامًا مع التغاير الأنزيمي والنمط الظاهري الملحوظ في اضطرابات هيدروكسيلاز فينيل ألانين (PAH).
في البداية بدا أن معرفة النمط الجيني هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAG) يتنبأ بشكل موثوق بتفاصيل النمط الظاهري ؛ لم يكن هذا التوقع مبررًا تمامًا ، على الرغم من وجود علاقة معينة بين التركيب الوراثي FAH والنمط الظاهري الكيميائي الحيوي.
بشكل عام ، الطفرات التي تثبط النشاط تمامًا أو تقلل بشكل كبير من النشاط هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAH) يسبب بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) ، بينما ترتبط الطفرات التي تؤدي إلى نشاط إنزيم متبقي كبير بما فيه الكفاية بأنماط ظاهرية معتدلة.
ومع ذلك ، فإن بعض الطفرات هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAH) في المرضى متماثلي اللواقح يحددون الطيف الكامل للأنماط الظاهرية ، من بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) إلى فرط فينيل ألانين الدم الحميد.
وهكذا اتضح ذلك في التشكيل النمط الظاهريلوحظ في نمط وراثي معين ، تشارك عوامل بيولوجية أخرى غير محددة ، بما في ذلك الجينات المعدلة بلا شك. تشير هذه الملاحظة ، المعترف بها الآن على أنها خاصية شائعة للعديد من الأمراض أحادية الجين ، إلى أنه حتى الأمراض أحادية الجين مثل بيلة الفينيل كيتون (PKU) ليست أمراضًا بسيطة وراثيًا.
عيوب استقلاب رباعي هيدروبيوبتيرين في بيلة الفينيل كيتون (PKU)
في البداية ، كان يعتقد أن جميع الأطفال بالوراثة فرط فينيل ألانين الدملديهم نقص أولي في هيدروكسيلاز الفينيل ألانين (PAH). من الواضح الآن أن ما يقرب من 1-3٪ من المرضى لديهم جين طبيعي من الهيدروكربونات الأروماتية متعددة الحلقات وأن فرط فينيل ألانين الدم لديهم ناتج عن خلل جيني في أحد الجينات العديدة الأخرى المشاركة في تخليق أو تجديد العامل المساعد PAH ، BH4. يعتبر الارتباط بين نمط ظاهري واحد ، مثل فرط فينيل ألانين الدم ، مع طفرات في جينات مختلفة مثالاً على عدم تجانس الموضع.
كيف تظهر الطفرات في الجينات التي ترمز للبروتينات؟ هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FA) واستقلاب العامل المساعد بيوبترين ، عادة ما تدخل البروتينات المشفرة بواسطة الجينات التي تظهر عدم التجانس الموضعي في نفس سلسلة التفاعلات الكيميائية الحيوية. تم تحديد المرضى الذين يعانون من نقص BH4 لأول مرة لأنه على الرغم من الحفاظ على النظام الغذائي الناجح لتركيز منخفض من الفينيل ألانين ، فقد أصيبوا بمشاكل عصبية عميقة مبكرة.
يتم شرح النتائج السيئة جزئيًا الحاجة إلى العامل المساعد BH4لنشاط اثنين من الإنزيمات الأخرى ، التيروزين هيدروكسيلاز و التربتوفان هيدروكسيلاز. كل من هذه الهيدروكسيلازات ضرورية لتخليق النواقل العصبية أحادية الأمين مثل ديهيدروكسيفينيل ألانين ، نورإبينفرين ، إبينفرين ، وسيروتونين. المرضى الذين يعانون من نقص BH4 لديهم ضعف إما في التخليق الحيوي من GTP أو في تجديد BH4. مثل بيلة الفينيل كيتون الكلاسيكية (PKU) ، فإن الاضطراب موروث بطريقة وراثية متنحية.
من المهم التمييز بين المرضى الذين يعانون من عيوب في استقلاب BH4 وأولئك الذين لديهم طفرات في هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAH) ، حيث يختلف معاملتهم بشكل ملحوظ. أولاً ، نظرًا لأن التركيب البروتيني لـ phenylalanine hydroxylase (PAH) طبيعي في المرضى الذين يعانون من اضطرابات BH4 ، يمكن استعادة نشاطه إذا تم إعطاء هؤلاء المرضى جرعات كبيرة من BH4 ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات فينيل ألانين البلازما. لذلك ، يمكن تقليل درجة تقييد الفينيل ألانين في النظام الغذائي للمرضى الذين يعانون من عيوب في استقلاب BH4 بشكل كبير ، ويمكن لبعض المرضى التحول إلى نظام غذائي عادي (أي لا يوجد تقييد للفينيل ألانين).
ثانيًا ، يجب أن تحاول أيضًا تطبيعمستويات الناقل العصبي في أدمغة هؤلاء المرضى عن طريق وصف منتجات هيدروكسيلاز التيروزين وتريبتوفان هيدروكسيلاز: L-dopa و 5-hydroxytryptophan ، على التوالي. لهذه الأسباب ، يجب فحص جميع الولدان المصابين بفرط فينيل ألانين الدم بحثًا عن أي خلل في استقلاب BH4.
الاستجابة لرباعي هيدروبيوبتيرين مع حدوث طفرات في جين الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات في بيلة الفينيل كيتون (PKU)
معظم المرضى الذين يعانون من طفرات في الجين هيدروكسيلاز فينيل ألانين(FAH) ، وليس في استقلاب BH4 ، كان هناك انخفاض واضح في مستوى فينيل ألانين في الدم على خلفية تناول جرعات كبيرة عن طريق الفم من العامل المساعد فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PHA) BH4. المرضى الذين يعانون من بقايا فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PHA) المتبقية (أي المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون غير النمطية (PKU) وفرط فينيل ألانين الدم) يستجيبون بشكل أفضل لهذا العلاج ، ولكن عددًا صغيرًا من المرضى حتى مع بيلة الفينيل كيتون التقليدية (PKU) يمكن علاجهم أيضًا. في الوقت نفسه ، لا يضمن وجود نشاط PAH المتبقي تأثيرًا على مستويات الفينيل ألانين في البلازما عند وصف BH4.
ومن الأرجح أن درجة الاستجابة تفاعلاتيعتمد على BH4 على الخصائص المحددة لكل بروتين طافر فينيل ألانين هيدروكسيلاز (PAH) ، مما يعكس عدم التجانس الأليلي الكامن وراء طفرات PAH. لقد ثبت أن إدخال BH4 في النظام الغذائي له تأثير علاجي من خلال عدة آليات ناتجة عن زيادة كمية العامل المساعد الطبيعي الذي يتلامس مع العامل المتحور.
وتشمل هذه الآليات استقرار متحولة إنزيم، حماية الإنزيم من التحلل بواسطة الخلية ، وزيادة إمداد العامل المساعد للإنزيم الذي له ألفة منخفضة لـ BH4 ، والآثار المفيدة الأخرى في الخصائص الحركية والحفازة للإنزيم. إن توفير كمية متزايدة من العامل المساعد هو استراتيجية شائعة تستخدم في علاج العديد من الأخطاء الفطرية في عملية التمثيل الغذائي.
(PKU) - مرض يتطور نتيجة وجود فائض مهم
الأحماض الأمينية - فينيل ألانين (Phe) في جسم الإنسان. إفراط
يؤدي فينيل ألانين إلى تطور التخلف العقلي. تكرار
معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا (حوالي 1 من كل 10000 جديد
مواليد) ، ومع ذلك ، حوالي 1 ٪ من الأفراد المتخلفين عقليا
mov تعاني من بيلة الفينيل كيتون ، مما يجعلها كبيرة نسبيًا
مجموعة كبيرة من المرضى الذين يفسر تخلفهم العقلي
نفس الآلية الجينية.
كما في حالة التهاب الكبد المزمن ، درس الباحثون معدل حدوثه
بيلة الفينيل كيتون في عائلات العصابات. اتضح أن المرضى الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون ،
عادة ما يكون آباء أصحاء. بالإضافة إلى ذلك ، لوحظ ذلك
يكون بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا في العائلات التي يكون الوالدان فيها دمًا-
الأقارب. مثال على عائلة من بروباند يعاني من بيلة الفينيل كيتون هو
73 المقدمة في الشكل. 2.3: مريض
ولد الطفل بنمط ظاهري
آباء أصحاء
أقارب الدم (اثنان
أبناء العم والأخوات) ، ولكن
أخت والد الطفل تعاني
بيلة الفينيل كيتون.
ينتقل PKU عن طريق الركود
نوع قوي من الميراث ،
أولئك. يحتوي النمط الجيني للمريض
أليلين من بيلة الفينيل كيتون
من كلا الوالدين. أحفاد
الذين لديهم واحد فقط
مثل هذا الأليل لا يعاني
ألم ، لكنهم
حاملات أليل بيلة الفينيل كيتون ويمكنه
مررها لأطفالك. على ال
أرز. 2.4 يوضح مسارات الميراث
أليلات بيلة الفينيل كيتون من اثنين
طبيعي المظهر
الآباء والأمهات. كل من الوالدين
يحتوي leu على أليل PKU واحد وأليل عادي واحد. احتمالا
أن كل طفل يمكنه أن يرث أليل بيلة الفينيل كيتون من كل طفل
عشر الوالدين 50٪. احتمال أن يحمل الطفل
تمت دراسة أليلات بيلة الفينيل كيتون من كلا الوالدين في نفس الوقت ، بنسبة 25٪
(0.5 × 0.5 \ u003d 0.25 ؛ تتضاعف الاحتمالات لأن الأحداث موروثة
الأليلات من كل من الوالدين مستقلة عن بعضها البعض).
تم العثور على جين PKU ومتغيراته الهيكلية بشكل مختلف
تمت دراسة السكان جيدًا. المعرفة التي لدينا تحت تصرفنا
أرز. 2.4 مخطط العبور: الآلية الأليلية لميراث بيلة الفينيل كيتون.
F - أليل سائد ("صحي") ؛ [و] - تسبب الأليل المتنحي
تطور المرض. FF ، FF - أطفال عاديون ظاهريًا (75 ٪ منهم) ؛ فقط
إلى 25 ٪ لديهم نمط وراثي طبيعي (FF) ؛ 50 ٪ أخرى يتمتعون بصحة جيدة ،
لكنها حاملة لأليل PKU (Ff). نسبة الـ 25٪ المتبقية من المتحدرين مرضى
([و] [و]).
74
أرز. 2.3 مثال على نسب الأسرة
التي تنتقل بيلة الفينيل كيتون بواسطة
الميراث (تعاني عمة الحميد
هذا المرض).
يشير الخط المزدوج بين الزوجين
زواج الأقارب. راحة
التعيينات هي نفسها كما في الشكل. 2.1. جي ، السماح لتشخيص ما قبل الولادة في الوقت المناسب
التشنجات اللاإرادية من أجل تحديد ما إذا كانت الجرثومة النامية قد ورثت
تنفس نسختين من أليل بيلة الفينيل كيتون من كلا الوالدين (حقيقة مثل هذا الوراثي
يؤدي التلاشي بشكل كبير إلى زيادة احتمالية الإصابة بالمرض). في بعض الدول،
على سبيل المثال ، في إيطاليا ، حيث يكون معدل حدوث بيلة الفينيل كيتون مرتفعًا بدرجة كافية
عصير ، يتم إجراء مثل هذه التشخيصات دون فشل لكل منها
لبن المرأة الحامل.
كما لوحظ بالفعل ، فإن بيلة الفينيل كيتون أكثر شيوعًا بين أولئك الذين ينضمون
يتزوج أقارب بالدم. على الرغم من الاجتماع
انتشار بيلة الفينيل كيتون منخفض نسبيًا ، حيث يوجد حوالي 1 من كل 50 شخصًا
حاملة أليل بيلة الفينيل كيتون. احتمال أن يكون أحد الأليل حاملاً
سوف يتزوج PKU حامل آخر لمثل هذا الأليل ، هو
حوالي 2٪. ومع ذلك ، عند عقد الزواج بين الأقارب ،
الأشقاء (أي إذا كان الزوجان ينتميان إلى نفس النسب ، في
الذي يورث بيلة الفينيل كيتون (PKU)) احتمال أن
سيكون كلا الزوجين حاملين لأليل PKU وفي نفس الوقت
سوف يعطي الجنين أليلين اثنين ، سيكون أعلى بكثير من 2٪.
تراجع المقال (الملخص): " الوراثة المتسلسلة: بيلة الفينيل كيتون»من التخصصات« علم الوراثة النفسي»
الملخصات والمنشورات حول مواضيع أخرى :
